The role of mitochondrial dicarboxylate carrier SLC25A10 in succinate-dependent mitochondrial permeability transition induced by fasiglifam　　　　　　　　　　　　　　　
The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for the Study of Xenobiotics (JSSX), 2025年10月

絶食・非絶食および脂肪肝の有無が薬物性肝毒性感受性に及ぼす影響：ミトコンドリアプロテオーム変化を指標とした解析　　　　　　　　　　　　　　　
日本プロテオーム学会2025年大会, 2025年08月

Fasiglifamによる肝ミトコンドリア膨潤およびその機構に対する解析　　　　　　　　　　　　　　　
第52回日本毒性学会学術年会, 2025年07月

肝毒性化合物によるミトコンドリア膨潤の感受性制御機構に関する解析　　　　　　　　　　　　　　　
日本薬剤学会第40年会, 2025年05月

ミトコンドリア膜透過性遷移を制御する脂質代謝経路に関する解析　　　　　　　　　　　　　　　
日本薬学会第145年会, 2025年03月

肝毒性化合物によるミトコンドリア障害の分子制御因子の網羅的探索とその検証　　　　　　　　　　　　　　　
日本薬学会第145年会, 2025年03月

脂肪肝治療標的の探索に向けたオミクスデータの統合プロファイリング　　　　　　　　　　　　　　　
第45回日本臨床薬理学会学術総会, 2024年12月

Identification of mitochondrial alterations and their regulatory factors in steatotic liver disease through comparative omics analysis　　　　　　　　　　　　　　　
1st Asia & Pacific Bioinformatics Joint Conference, 2024年10月

Omics data-based analysis of mitochondrial characteristics and toxicity mechanisms　　　　　　　　　　　　　　　
26th North American ISSX and 39th JSSX Meeting (Honolulu, Hawaii), 2024年09月

加齢脂肪肝のミトコンドリアに対する肝毒性化合物の感受性　　　　　　　　　　　　　　　
第51回日本毒性学会学術年会, 2024年07月

脂肪肝病態におけるミトコンドリアプロテオーム変化　　　　　　　　　　　　　　　
日本プロテオーム学会2024年大会・第20回日本臨床プロテオゲノミクス学会合同大会, 2024年06月

脂肪性肝疾患のミトコンドリア機能変化に対するプロテオミクス研究　　　　　　　　　　　　　　　
質量分析インフォマティクス研究会第9回ワークショップ, 2024年05月

ミトコンドリア毒性感受性を制御するトランスポーターの探索　　　　　　　　　　　　　　　
日本薬剤学会第39年会, 2024年05月

オミクスデータを用いたデータ駆動型の非アルコール性脂肪性肝疾患の病態解析　　　　　　　　　　　　　　　
日本薬学会第144年会, 2024年03月

肥満型NAFLDにおける肝ミトコンドリア輸送担体の発現変化　　　　　　　　　　　　　　　
第44回日本臨床薬理学会学術総会, 2023年12月

Identification of upstream factors that regulate susceptibility to drug-induced mitochondrial toxicity in NAFLD　　　　　　　　　　　　　　　
情報計算化学生物学会（CBI学会）2023年大会, 2023年10月

非アルコール性脂肪性肝疾患における肝ミトコンドリア呼吸機能の適応変化　　　　　　　　　　　　　　　
第96回日本生化学会大会, 2023年10月

Proteomic approach to identify the mechanisms of increased susceptibility to a hepatotoxic drug-induced mitochondrial permeability transition　　　　　　　　　　　　　　　
2023年日本バイオインフォマティクス学会年会・第12回生命医薬情報学連合大会, 2023年09月

Proteomic analysis of mitochondria to elucidate the immune-mediated drug-induced liver injury in NAFLD　　　　　　　　　　　　　　　
2023 ICCP450/JSSX International Joint Meeting, 2023年09月

MPT依存的免疫反応の解明に向けたNAFLDミトコンドリアのプロテオーム解析　　　　　　　　　　　　　　　
日本プロテオーム学会2023年大会, 2023年07月

胆汁酸-薬物相互作用に関するin vitroミトコンドリア毒性評価　　　　　　　　　　　　　　　
第50回日本毒性学会学術年会, 2023年06月

NAFLDモデルマウス間でのミトコンドリア薬物感受性の差異　　　　　　　　　　　　　　　
日本薬学会第143年会, 2023年03月

薬物性肝障害リスク評価系開発を目標としたNAFLDミトコンドリア応答性の網羅的解析　　　　　　　　　　　　　　　
第96回日本薬理学会年会 / 第43回日本臨床薬理学会学術総会, 2022年11月

ミトコンドリアプロテオーム解析によるNAFLDの薬物性肝障害の解明　　　　　　　　　　　　　　　
第49回日本毒性学会学術年会, 2022年06月

ミトコンドリア膜透過性遷移から迫るNAFLDの薬物性肝障害機序　　　　　　　　　　　　　　　
日本薬学会第142年会, 2022年03月

Mitochondrial dysfunction is a possible determinant of susceptibility to drug-induced hepatotoxicity in NAFLD　　　　　　　　　　　　　　　
The 36th Annual Meeting of JSSX, 2021年11月

Mitochondrial permeability transition as a trigger of immune-mediated drug-induced liver injury in obese type 2 diabetes　　　　　　　　　　　　　　　
The 28th Annual Meeting of JSIT, 2021年09月

2型糖尿病の薬物性肝障害機序としてのミトコンドリア膜透過性遷移　　　　　　　　　　　　　　　
日本薬学会第141年会, 2021年03月

Increased gut permeability and tight junction alterations in methotrexate-treated rats　　　　　　　　　　　　　　　
Chiba University G-COE Joint Workshop with Uppsala Faculty, 2010年

Protective effect and mechanisms of rebamipide on the methotrexate-induced intestinal epithelial barrier dysfunction in rats　　　　　　　　　　　　　　　
The 4th Chiba University G-COE Program Workshop, 2009年

メトトレキサート投与ラット小腸粘膜透過性に対するレバミピドの防御効果　　　　　　　　　　　　　　　
千葉整形外科フォーラム, 2007年, ［招待有り］

メトトレキサート誘発性消化管障害に対する抗潰瘍薬の防御効果の検討　　　　　　　　　　　　　　　
日本潰瘍学会ワークショップ, 2007年, ［招待有り］

マルチオミクスに基づく脂肪肝のミトコンドリア介在薬物肝毒性機構の免疫学的統合解析
基盤研究(C)
帝京平成大学
2025年04月01日 - 2028年03月31日

NAFLD薬物性肝障害免疫学的機序としてのミトコンドリア膜透過性遷移
基盤研究(C)
帝京平成大学
2022年04月 - 2025年03月
本研究はミトコンドリア膜透過性遷移(mPT)に着目して脂肪性肝疾患(MASLD、旧名称NAFLD)における薬物性肝障害(DILI)の免疫学的機序を明らかにし、MASLDのDILI予測、回避を目標とする応用研究を展開する。本年度はMASLDミトコンドリアの性質変化、mPT制御機構、毒性予測に関して前年度取得したミトコンドリアプロテオームデータに基づくバイオインフォマティクスおよび生化学的解析を実施した。さらにMASLDにおけるミトコンドリアプロテオーム変化を包括的に理解する目的で公共データベースを用いて本疾患に関する質量分析データを探索し、以下の成果を得た。1) MASLDにおけるmPT感受性変化は肝毒性化合物すべてに対して見られる現象ではなく、特定の化合物に対して起こる特徴的な性質変化であることをin vitro肝単離ミトコンドリアにおける解析から明らかとした。2) ミトコンドリアプロテオームデータを用いてGO解析、パスウェイ解析等のエンリッチメント解析を実施し、MASLDのミトコンドリアプロテオームの特徴を抽出するとともに変動分子群に関連する上流因子および疾患情報を同定した。3) 肝毒性化合物によるmPTはミトコンドリアストレスを起こし免疫誘導能が高いDAMPを放出することを見出した。4) 本研究課題の意図を満たす種々の脂肪肝モデルの質量分析データを収集してプロテオームの違いを比較解析するための基盤を構築した。5) 上述した解析を通してmPT感受性制御に関連する経路、因子を導き出し、DILIの予測技術創出につながる知見を得た。

制御性T細胞が決定する肝免疫環境から見た2型糖尿病の薬物性肝障害の解明
基盤研究(C)
帝京平成大学
2019年04月 - 2024年03月
本年度は2型糖尿病マウス脂肪肝における網羅的遺伝子発現解析、すなわち代謝異常に関連した脂肪肝において発症する薬物性肝障害の分子機構を肝免疫環境の視点から予測、評価、解釈するために必要なデータを取得する目的で肝組織を用いてRNA-seq解析を実施した。代謝異常を伴う脂肪肝マウスは食餌誘発、遺伝子変異・改変、それらを複合させた系など個々に特徴、長短を持つ様々なモデルが開発されており、モデル間の病態に多様性が見られ遺伝子発現もまた異なる。したがって、どういったステージあるいは病態を想定して肝免疫応答の知見を収集するのか目的を満たす適切なモデルを選択し、解析する必要がある。これまでの生化学的解析から脂肪肝に適応して肝ミトコンドリアが機能変化し、肝毒性化合物を直接作用させると自然免疫を誘導するDAMPsを顕著に放出する表現型を持つ糖尿病・脂肪肝病態モデルを見出している。また、代謝反応の中心かつ炎症、細胞死シグナルのプラットフォームであるミトコンドリアから放出される分子群を用いて分子間ネットワーク解析を実施し、肝細胞で起こりうる様々な生物学的事象を抽出している。そこで当該マウス肝組織を用いて上述した網羅的遺伝子発現データを取得した。得られたRNA-seqデータの構造を解析するとともに対照非脂肪肝組織と比較して有意に発現変動している遺伝子群を同定した。さらにそれら発現変動した遺伝子群に対するネットワーク解析等の生物情報科学的アプローチによって、本脂肪肝病態、肝免疫応答を説明する遺伝子発現変化およびpathway等に関する知見を得た。

C型肝炎時の肝細胞内ヘム代謝に着目した薬剤性肝障害メカニズムの解明
基盤研究(C)
帝京平成大学
2016年04月 - 2018年03月
薬剤性肝障害を惹起する薬物の中には、C型肝炎の罹患により肝障害の発生率が増加するものが臨床上報告されているが、そのメカニズムは不明である。申請者らはこれまでに、C型肝炎ウイルス（HCV）コア蛋白質が細胞内のヘム生合成とヘム分解酵素であるヘムオキシゲナーゼ（HO-1）誘導能を低下させること、すなわちヘムの生合成とHO-1によるヘム分解という一連のヘム代謝を攪乱させることを見出した。そこで本研究では、C型肝炎時の薬剤性肝障害の発症、重症化リスク増加の背景因子として、HCVにより誘発される肝細胞内ヘム代謝攪乱に焦点を当てた。前年度の検討で、HCVコア蛋白質発現細胞ではtert-Butyl Hydro peroxideによる酸化ストレスへの感受性が増大していることを示した。そこで本年度はこの感受性変動へのヘムの生合成の関与を検証する目的で検討を続けたところ、ヘムの前処理により部分的に毒性を抑制することが明らかになった。ヘムの前駆体であるアミノレブリン酸を処理した際にはこの抑制効果は観察されなかった。これらの結果から、HCVコア蛋白質発現細胞におけるヘムの生合成の阻害効果が酸化ストレスへの感受性の増大に関与していることが示唆された。さらに、前年度の検討に加え、薬物肝障害を起こすことが臨床上報告されているベンズブロマロン、イソニアジド、タモキシフェンについて毒性の感受性の検討を行った。その結果、ベンズブロマロンおよびイソニアジドの毒性への感受性が低下していることが明らかになった。一方でタモキシフェンについては感受性の変動は観察されなかった。これら薬剤は肝障害の発現に代謝活性化が関与することから、HCVコア蛋白質が薬剤の代謝過程に影響を及ぼしている可能性が示唆された。

疾患モデル動物ミトコンドリアを活用した特異体質性薬物毒性の機序解明と評価系の構築
挑戦的萌芽研究
帝京平成大学
2014年04月 - 2016年03月
特異体質性薬物性肝障害（DILI）の非遺伝的リスク因子として様々な背景疾患が指摘されているが、機序はほとんど明らかとなっていない。本研究では2型糖尿病時の脂肪肝ではDILIリスクが高いことを薬物誘発性ミトコンドリア膜透過性遷移が正常時に比べてより強く生じるという肝臓ミトコンドリア薬物感受性の高さから明らかとした。同時に感受性が正常時とは異なる2型糖尿病肝臓ミトコンドリアは、未知のDILI機序およびリスクを見出す有用なツールとなりうることを示した。

メトトレキサートによる小腸上皮バリア機能障害の機序解明を目指した研究　　　　　　　　　　　　　　　
特別研究奨励費
千葉大学
2009年04月 - 2010年03月