共同研究・競争的資金等の研究課題

• 免疫チェックポイント阻害剤による免疫関連有害事象の発症予測バイオマーカーの確立
  基盤研究(C)
  国際医療福祉大学
  2025年04月01日 - 2028年03月31日
• 免疫チェックポイント阻害剤に対する治療応答性を規定する分子機構の解明
  基盤研究(C)
  東京大学
  2021年04月01日 - 2024年03月31日
• 免疫チェックポイント阻害剤に対する治療応答性予測バイオマーカーの確立
  若手研究
  東京大学
  2019年04月01日 - 2021年03月31日
  免疫チェックポイント阻害剤に対する治療応答性に関しては、腫瘍組織の評価のみに基づく層別化が主流であり、薬剤の直接的な標的となる免疫系に関する評価は十分に行われていない現状がある。本研究では、免疫チェックポイント阻害剤投与患者の奏功例において、治療開始前から免疫系の制御に関わるタンパク質が患者血清中で高値を示し、治療抵抗性を示す段階で低下することが明らかとなった。免疫チェックポイント阻害剤に対する治療応答性を予測するバイオマーカーとして、このタンパク質濃度を評価することが重要であると考えられた。
• ニロチニプによる高血糖発現機序の解析
  奨励研究
  東京大学
  2015年 - 2015年
  本研究は、慢性骨髄性白血病の治療に汎用されるニロチニブに関して、治療上の障害となる副作用である高血糖に着目し、その発症機序を明らかにすることを目的とした。一般に、チロシンキナーゼ阻害薬は分子標的治療薬に分類されているため、抗体医薬と同様に標的分子への特異性が高いと考えられていたが、実際には開発段階で想定された標的分子(プライマリーターゲット)以外の分子に対しても作用すること(オフターゲット効果)が明らかとなってきており、これが薬効の延長線上で捉えられない副作用発現に繋がる可能性が指摘されている。そこで本研究では、ニロチニブによる高血糖の発現にオフターゲット効果が関与していると想定した。過去の報告から膵臓ランゲルハンス島に発現し、血糖コントロールに関連する可能性がある分子としてSLC7A5およびTHADAが考えられた。そこで本研究では、ニロチニブがSLC7A5およびTHADAを阻害し、インスリン分泌を低下させることで高血糖が発現するという仮説を置き、細胞系を用いて実験的に検証することとした。マウス膵臓β細胞様培養細胞株であるβTC細胞は、グルコース負荷に応答してインスリン分泌が生じるため、この細胞培養系を用いて検討を行った。まず培養条件を検討した結果、25mMグルコースを含む緩衝液を使用して2時間培養した際にインスリン分泌量が最大値を示したことから、この条件により検証を進めた。次にニロチニブによってインスリン分泌量の低下が生じるかを確認するため、予めニロチニブを臨床濃度で暴露したβTC細胞に対してグルコースを負荷した際のインスリン分泌量を測定した。その結果、ニロチニブの暴露によりインスリン分泌量は低下した。今後速やかにSLC7A5およびTHADAの遺伝子発現をそれぞれ単独で抑制した際の、インスリン分泌応答への影響を定量的に評価していく予定である。
• 薬物封入マイクロエマルジョン含有院内外用製剤の開発
  奨励研究
  東京大学
  2007年 - 2007年
  ・目的
  マイクロエマルジョン(ME)は難溶性物質の溶解性、吸収性改善の製剤化技術として注目されている。MEを院内外用製剤に応用することで、基剤への溶解度が低い薬物に対して高濃度に薬物を溶解した状態で含有させることができるため、効率的に薬物を経皮吸収させる院内軟膏製剤の開発を開発することができる。そこで、本研究では臨床適用可能な薬物封入ME含有院内外用製剤を開発を目的に研究を行った。
  ・方法
  モデル薬物として難水溶性のため品質改善が必要とされているスピロノラクトン(SPI)を用いた。モノカプリル酸プロピレングリコール:ポリソルベート20:1.3-ブチレングリコール:水=1.5:6.0:0.5:90(w/w/w/w)をモデルME組成とし、花輪らの方法を用いて、ME内にSPIを封入した。また、実際の院内製剤スケールに対応するため、ホモミキサーを用いたスケールアップも検討した。経皮吸収実験はユカタンマイクロピッグの皮膚およびフランツセルを用いて行った。経皮吸収が認められたSPI封入MEに水溶性ゲルを混合し安定性試験を行った。
  ・成果
  SPIの水への溶解度は室温で約20μg/mLであったが、MEに封入した場合、水溶液中に1%のSPIの封入が可能となった。得られたME溶液の粒子径は約200nmであり、ホモミキサーを用いたスケールアップも容易であった。SPIの水溶液と1%SPIのME溶液について経皮吸収実験を行ったところ、ME溶液において経時的にSPIの吸収が認められた。よって、MEへの封入によりSPIの経皮吸収性が有意に改善されたことが示された。しかし、この1%SPIのME溶液を1%水性ゲルに混合した製剤については経皮吸収は認められなかったことから、本製剤はゲルからSPIの放出が重要なファクターとなっていることが推察された。現在、粘性の低いゲルに変更した新規製剤の調製を可能にしており、一ケ月間において明確な品質の変化は認められないという結果を得ている。今後は、新処方の経皮吸収性について評価し、臨床応用につなげる。